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AI制药很卷,不用AI的科学家很吃亏
发布时间:2023-12-15 14:46:48 | 浏览次数:


投中网


在全球人工智能大浪潮下,“AI+生物医药”越发引起重视,全国乃至全球的AI制药都处于一个很“卷”的状态。


在这个“卷”势之下,惠正奇医药创始人、董事长兼CEO、中国生物医药产业链创新转化联合体副理事长回爱民提出了一个自己的观点,叫“跳跃性的赶超”。即紧紧地盯着最前沿的技术,像细胞治疗、基因治疗,mRNA医学,欧美比我们先进,但是还没有走得太远,我们落后的不多,我们有了一定的技术就可以跳到最前沿。不过他也表示,这个跳跃性的赶超,需要大家要跳出靶点,要在技术上下功夫。


合源生物科技(天津)有限公司CEO吕璐璐同样表示要摆脱“卷”不是要去发现更多的靶点,而是要盯着疾病本身去做新药的研发。


她认为,不要怕卷,因为生物制药是一片蓝海。“我们有这么多的治疗手段,还是远远不能满足临床治疗的这种需求。大部分的疾病现在还没有被我们真正的攻克,亦或是治愈,亦或是让患者真正像一个健康人正常的生活,远远没有到那个地步。”


AI作为一个优秀的工具,确实可以帮助生物制药的一些阶段提高效率,甚至发现新的制药思路。但喜鹊医药首席运营官张倩也表示,虽然要采用AI不断提升研发效率,但AI目前无法帮助我们解决核心技术,还是需要依赖专家的研究和积累。目前AI只能在人类现有知识的基础上快速学习并通过算法开发推出新的东西,对人类未知的领域很难去开拓或者引领。


那么,AI如何使用才能发挥最大功用呢?作为有20多年AI从业经验的老兵,碳硅智慧创始人、CEO邓亚峰认为,当前并不是要用AI代替专家,而是用好AI后,专家能够做得更好。“未来一定是基于AI建模+自动化试验+专家的模式,代替原来传统上专家+实验的方式。”


 AI大潮的情况下,生物医药赛道一定是投资人不能忽视的大赛道,应该怎么去做AI的生物制药的投资?


就软银中国合伙人刘缨看来,投资人着重看的其实并不是那么技术的点,而是在于看某一种药的类型,看这个药适不适合用AI来筛选,以及它未来的一个市场和应用的增长。


越秀产业基金合伙人吴煜认为,AI如果和药放在一起的时候需要注意两点,第一,AI作用的定位是什么,是能够为生物医药带来新的思路方向,还是为药物研发带来赋能加速的工具;第二,AI本身目前还有一些局限性,包括在自动驾驶等近些年热点的应用领域,那么在医药行业,这个局限性是否还在?


元禾原点合伙人杨艾瑛认为,生物医药一定会引入AI,虽然当前AI只是在药物发现上注重于效率提升,对后期的实验及临床验证帮助不大。毕竟新药研发是涉及几十个学科,指望AI一下子给出一个药是不现实的。但是AI确实现在在新药研发的各个环节都在努力,未来AI不会取代新药研发科学家,但会AI的科学家更有可能会胜出。


由广州开发区产业基金投资集团有限公司主办,投中信息、广州开发区投资基金管理有限公司承办,广州产业发展研究院作为支持单位的“2023粤港澳大湾区硬科技产业大会”于2023年12月8日在广州开发区盛大举办。惠正奇医药创始人、董事长兼CEO、中国生物医药产业创新与转化联盟副会长回爱民、合源生物科技(天津)有限公司CEO 吕璐璐、喜鹊医药首席运营官张倩、碳硅智慧创始人/CEO邓亚峰、软银中国合伙人刘缨、越秀产业基金合伙人吴煜、元禾原点合伙人杨艾瑛、爱思迈创始人张文军、道彤投资创始合伙人黄宁以《创新加AI,打开生物医药产业的无限未来》为主题,进行了巅峰对话。


作为本场对话的主持人,道彤投资创始合伙人黄宁总结到,对于AI的理解,可能不仅仅是一个靶点的问题,而是在整个制药创新药的过程中要找到应用的机会。


展望未来,我们不仅要用善用AI,更要实现有效果、用得起的制药梦想。因此爱思迈创始人张文军也在圆桌论坛中提到,小分子、抗体、CGT都会成为一个趋势,以后的药可能是越做越复杂,效果越来越好,成本也会越来越低。


以下为圆桌演讲实录,由投中网整理:


黄宁:首先感谢投中给我们很好的平台,并且邀请到医药产业的大咖级的创始人和知名的GP来参加这个论坛。“AI+生物医药”在全球人工智能大浪潮下,最近在行业内又引起了不少关注。那在中国是一个什么样的现状呢?今天请各位专家和投资人对目前一些热门的话题进行讨论。我就直接进入第一个题目,当前全国乃至全球的AI制药都是一个很卷的状态,大家在各自的产业和投资过程中对这个话题有什么样的理解和体会?先请邓总。


怎么看AI制药的卷? 


邓亚峰:非常感谢组织方的邀请。我是一个AI背景的人,从2002年开始就在做人工智能,大概做了20多年,在百度、360工作过,也在科创板上市的一家AI公司做过高管。我们公司的名字叫碳硅智慧。碳是组成生命体的基本元素,硅则代表了芯片、AI,所以我们是一家想把AI和生命科学结合到一起的公司。我们做的事用一句话描述就是基于最新的人工智能生成和预训练大模型技术打造分子设计平台,同时基于该平台提供药物设计等服务,是一家以产品加服务模式,来帮助药企提高药物研发的效率的公司。 


下面我简单来讲一下我对黄总提的这个问题的看法。我觉得靶点的卷其实可以从两个角度考虑。一个就是需要找到全新的、有成药性可能的新靶点;另外一个,哪怕是一个靶点,大家其实可以开发更有针对性的不同定位的产品,就是设计新的差异化结构。我从这两个角度讲一下我的看法。


首先,从靶点选择角度,目前专家往往是阅读文献,然后结合生物验证的方式,去找一些新靶点。我们知道,学术界做了非常多的新靶点,但这些靶点往往比较难验证。我是AI背景,对AI比较了解。从人工智能和信息来看,人类历史上所有的实验结论是记录在论文和专利中的,同时我们在不断产出重要的试验数据,比如各种组学数据,我们能否基于组学数据和文本数据构建多模态模型,来更好地做靶点发现,找到靶点和疾病的对应关系。我认为这里面是有技术变革的机会的。当然我们还是要尊重生物试验验证。也就是通过最新的组学文本多模态模型构建疾病-靶点关系可以帮助发现新的靶点,这是我的第一个观点。


其次,从结构发现的角度看。即使同一个靶点,也可以设计不同的分子结构。但相对来说,特别是国内,今天大家做的结构其实是很像的,有的甚至只做一个简单的原子级别的改变。这个做Fast Follow项目是是没问题的,但很难差异化,后面做得团队的商业价值低了很多。比如现在很卷的PD-1。包括最近GLP1的靶点,很多Follow辉瑞的分子,结果辉瑞分子自己三期失败了,之前的投入全都白投入了。所以我的观点是说,今天AI技术其实也提供了很多新的工具和方法,可以帮助我们设计更加新颖性的结构,避免我们在同质化结构上去卷。


所以我认为,从两个角度,无论是AI方法找到新的靶点,或者AI设计全新结构,都能看到新的可能性。这是我的观点,谢谢。 


黄宁:谢谢邓总,现在AI在靶点和序列设计上的应用,确实是大家都非常关注的。下面请回总做个分享,回总是非常知名的医药大咖,我们都知道疫情期间复必泰救了很多外国人,先请回总和大家做个简单的自我介绍。


回爱民:谢谢,我是回爱民,惠正奇医药。我本身是一个肿瘤医生出身,但是早年也做过分子生物学的博士、博士后,后来在东京大学任教也有自己的实验室,再后来就到美国做转化医学、临床转化做了七年,做了七年以后就到药企了,在国际药企一直做到2017年,2017年加入复星医药,负责全球研发,最近几年做的一个事就是mRNA疫苗的研发。


包括我在复星医药、赛诺菲也好,大家说靶点,靶点,我们选什么靶点?其实我个人不太看重靶点。首先要看你是要解决什么问题,我们是从疾病出发的,我想解决肝癌、脑肿瘤的什么问题,靶点不是一个主要的东西。我从来不说选靶点,我们就是选这个靶点怎么和我要做的这个疾病能够匹配得上,能够搭得上,这是一个重点,我们追求的是与我们要解决问题的疾病相匹配的靶点,而不是一味地追求所谓新的靶点。


另外靶点没有好坏。为什么这么说呢?同样一个靶点,10个公司去做9个公司没做出来,1个做出来了。你说是靶点不好吗?这是你的技术不行。还有就是靶点的成药性是跟谁技术而变化的。我们人类发现第一个肿瘤基因k-ras已经六七十年了,做了六七十年就是做不出药来,最近两年用一些新的技术做出来了,这不是靶点的问题,它是一个技术的更新。所以我一直不强调靶点,更注重技术。


那么说到突破,我就侧面的回答这个问题。最近我一直讲,我有一个观点,叫跳跃性的赶超。过去说弯道超车,我不理解什么叫做弯道超车,交规上弯道是不能超车的。但是又要做得快,我提了一个看法叫做跳跃性赶超。小分子,抗体我们可以进一步的改进,和欧美他们去竞争。跳跃性赶超是我们就紧紧的盯着最前沿的技术,像细胞治疗、基因治疗,mRNA,欧美比我们先进,但是还没有走得太远,我们落后的不多,我们有了一定的技术跳到最前沿。这个跳跃性的赶超,需要大家要跳出靶点,要在技术上下功夫。 


黄宁:谢谢,接下来请我们合源的吕总。合源是我们道彤投资的一家优秀企业,并一路陪伴、见证了企业的发展,吕总的整个创业过程,我们可以说是感同深受,虽然经历过一些艰难时刻,但总会克服万难,为患者带来生存的希望。值得骄傲的是,上个月我们合源的CAR-T产品作为国产的第一个用于高治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病产品被国家药品监督管理局(NMPA)批准,正式上市,而且上周开出了第一张处方。下面请吕总先和大家介绍一下你自己。


吕璐璐:大家好,我是合源生物吕璐璐。合源生物是一家专注在细胞基因疗法的生物制药企业。就像刚才黄总讲的,我们的第一个CAR-T产品是针对急性淋巴细胞白血病的,也是中国第一款,刚刚获批。我本人是血液科医生出身,原来做骨髓移植,后来在几家跨国企业做新产品上市。2018年出来我们建立合源生物。我想简单的针对刚才讲的各种靶点的卷还有AI的话题,谈一些个人的观点。


首先,大家拉出来各种靶点以后,一是可能这些靶点一张纸都拉不满。第二,每一个靶点后面各种的研发、临床研究、药,甚至一个PD1,可能都得有七八十个。我觉得这也不奇怪,但是如果你再看另一边又特别的奇怪。奇怪在哪儿呢?一边你有这么多的靶点,这么多的临床研究,这么多的药。另外一边我们去看病的话,医生有时候很无奈,医生看病的时候是“偶尔会治愈,总是在安慰”。所以这体现了什么呢?真正你去瞄准这个疾病的时候,你会发现我们有太多的无奈,有的病你只是缓解症状。说到底临床的刚需永远在那里,我们有这么多的治疗手段,还是远远不能满足临床治疗的这种需求。你去呼吸科看一下,有什么病可以治愈?可能只有大叶性肺炎,大部分的疾病都是延长生命。所以第一点我想分享的是,不要怕卷,生物制药是一片蓝海,大部分的疾病现在还没有被我们真正的攻克,亦或是治愈,亦或是让患者真正像一个健康人正常的生活,远远没有到那个地步。  


第二点,我们如果想摆脱刚才说的那种卷,用新的技术可以多多的发现更新的靶点,是不是可以呢?可以。比方说有一个药上市了,是一个减肥药,大家很激动,都在议论是哪一个靶点,等等,这没有问题。但是另一个我也想提醒大家,我们是制药的,我们瞄准的不是靶点,我们瞄准的是疾病,比方说肝癌,比方说白血病。大家都说的很简单,但是我们真正去看的时候,为什么我们没有有效的药去攻克呢?首先对这个疾病的理解,我们还是远远的不够。它是什么原因引起来的?真的是一个单靶点病吗?如果它就是一个单靶点的病,你搞一个单靶点的药把它去对上了,这个病就治愈了。但是如果它是由免疫调控引起来的呢?那这个靶点是搞不定它的呀。如果它是一个再生性的疾病,它是细胞再生引起来的疾病,你不可能因为一个靶点就把它搞定了。所以我想分享的第二个点是,我们还是要盯着疾病去做新药的研发。 


第三点,从我个人来讲,细胞基因疗法确实是未来的蓝海性的方向。全球,包括中国都在一个刚刚起步的阶段。还是从疾病角度去讲,举个例子,我们说到肿瘤,为什么免疫治疗蒸蒸日上?肿瘤就是正常的细胞它不受控制的去扩增,它没有受到免疫系统的监视。免疫细胞还在,但是不认识它了,或者认识它了但打不过它了。我们每个人身体里的变异的细胞分分钟就被免疫细胞干掉了。所以我们第一款药物CAR-T细胞,就是利用了这个疾病发病的道理,我们去把T细胞提出来,它不认识肿瘤细胞,我把它加一个弹头,使得它可以认识。不光加一个弹头,我们还可以加更多的活化序列,使它见到了肿瘤细胞以后可以一变十,十变百。同时我们通过工艺使得一部分具有免疫记忆的细胞能够长期长存,这样的话未来肿瘤再出来的时候它又可以去干掉它。所以我第三点想讲的是,还是瞄准这个疾病本身。未来以CAR-T为代表的细胞基因领域,在肿瘤性疾病、自身免疫性疾病,以及再生医学领域方面,都是一片大海等着我们去探索。


如何做AI在生物制药的投资?


黄宁:在生物药的行业里面,大家也许听到过“双十”或者是“三个十”的概念,就是说十年研发、十亿美金投入、10%成功概率。那么从投资人的角度,看到今天AI这一波大的浪潮,AI生物制药的投资我们应该怎么做呢?我请我们软银的刘总先来分享。


刘缨:谢谢。软银中国资本从2006年就开始投资医疗健康领域,但是我们重点可能不单单放在药上,我们投了很多器械类的,IVD类的,也有投部分的医药项目。在AI这一块,我们机构近年来有专门募集了一只美元基金,专门去投AI领域的项目。在我看来,我非常同意回总讲的,AI其实在我们看来只是一个工具。我们在看药这个类别的项目的时候,也看药企它本身。AI它节约了研发的时间,节约了后面其他的管线的时间。也许我们投进去的时候它只有几个管线,公司再后续发展有其他的管线,会用AI去缩短时间、缩短周期。对我们投资机构来讲,这个确实是缩短了成药的时间,这是我们非常愿意去看到的,我觉得这是AI带来的进步和更新。就我看来,AI在其他方面的应用,比如社会医疗,最后用药的方面等等,包括人工机器人方面,其实它解决的还是一个效率的问题,在生物医药上也是一样的。就我们刚才的问题来讲,我们投资人可能还是看某一种药的类型,然后看这个药适不适合用AI来筛选,它未来的一个市场和应用的增长。 


黄宁:我们产业的创始人观念其实都一致,还是要盯着疾病。虽然新药开发难度越来越大,靶点被前人开发了很多,现在新的靶点难度越来越大,最后医药创始人的企业做成功,可能靶点只是其中的一个手段。从我们投资的角度来看,要投早、投小,发现一些更有价值的医药创业公司。请越秀产业基金的吴总聊聊,吴总看了很多医药项目,我想他的观点更有独特之处。    


吴煜:我是来自于越秀产业基金的吴煜,先要特别感谢投中和投中的伙伴们,感谢你们把这么重要的年度会议放在了我们广州的开发区,同时和我们的广开基金携手,也把你们相应的伙伴们都一块带来了。  


越秀产业基金依托于越秀集团,而越秀集团是广州市市属国有企业。我们作为产业投资平台,在成立以来的这12年中,一直把医药作为贯彻始终的投资方向。早期,我们关注一些成熟的小分子化药,过往五到六年是抗体偶联、双抗等大分子,今天逐渐到细胞治疗、基因治疗、生命科学服务等。  


接着黄总讲的话,对于AI和药方面的看法,就我个人而言做一个补充。相较于前面产业方和从业者,无论讲的深度也好,或者广度也好,我作为一个产业外的投资人,始终是一个相对的外行。我们在AI方面布局投资了商汤、云从、第四范式等重要项目,基于过往在AI方面的投资会有一个对技术的理解,从知识图谱到神经网络,到今天我们往强人工智能方向发展的生成式AI,今天如果AI和药放在一块的时候,我想讲两点,第一,AI作用的定位是什么,是能够为生物医药带来新的思路方向,还是为药物研发带来赋能加速的工具;第二,AI本身目前还有一些局限性,包括在自动驾驶等近些年热点的应用领域,那么在医药行业,这个局限性是否还在?这两点我做一个补充。  


第一,基于药物的分子结构设计,使用AI技术,包括小分子药物的设计,其实都可以根据以往知识图谱这样的传统方式去呈现。但是,不管AI自身技术的迭代有多快,它在制药当中仍然还是一个成药机制的工具。这个工具当中,它真正能给现在做医药带来的是方向性,还是加速性?这一点我们要想清楚。因为对于方向性的东西,以我们自身为例,这些年对于诊疗来说,以及来满足我们未被满足的患者需求来说,我们成药的方向是在变的,包括今天讲的原位神经再生(论坛前一场陈功教授分享演讲的技术内容)以及这样一个NeuroD1因子的作用机制,虽然目前还是在探索当中,它属于方向性。如果AI结合到生命科学的研发过程当中,目前到底是辅助加速,还是能帮助我们揭示新机理、开辟新方向,这个定位要想到。  


第二个是局限性的问题。AI的局限性很多,比如,眼前最不值得一提,但是也必须要提的,就是算力成本的问题,这个就不展开了。AI另外一个特点是它的可解释性,或者叫可依赖度。刚才吕总讲到“偶尔能治愈”,就是说不能拿诊疗的个例去做成效,然后去重复的时候,发现都是安慰,这也是一个很基本很重要的生物统计有效性的问题。因为我本人学统计,所以在早期投资AI项目的过程当中,我们都会关注AI模型的算子设计、隐藏层级、去投喂数据,但一直以来对AI仍然相当重要的就是可解释性、可重复性以及鲁棒性的问题。在这个问题上,我们在其他领域都面临着深层的思考,最典型的是AI做自动驾驶已经这么多年,能不能基于AI或者仅就图像FSD方案的最大一个问题是AI所基于的推荐机制,最后能否实现真正的强人工智能下的决策机制。


如果把这个东西放到成药或者研发领域,也是这个问题,它的定位到底是方向还是加速。如果是加速,那么在一件事情上OK了,能不能反复依赖,或者能够通过它形成正循环帮助成药,帮助AI反过来提升自身工具。仅从我们自己出发,不管是投药过程的阶段演变,以及在人工智能方向投资的案例交叉思考,大体就做这两点补充。    


黄宁:谢谢,吴总专业讲解了AI跟生物医药的逻辑。还有一个问题值得思考,AI在整个创新药研发过程当中,到底是哪个阶段有作用?像我们刚才提到的,对于序列设计和架构设计可能是有帮助的。现在,AI在合成方面也有一些价值,但都还拘泥于效率的提升,而且这个效率提升针对的还是五年前甚至十年前的设计。因为药是一个特别的产品,不像其他消费领域,它要经过从动物、人体外到临床实验等等一系列漫长的过程,十年以后再成药的时候,当年那个设计序列可能早就落后了,所以这个很矛盾。那么也想请杨总谈一下,像AI在制药里面,刚才吴总讲的这些逻辑,您是否有什么不同的观点?   


杨艾瑛:大家好,我是元禾原点的杨艾瑛。元禾从2001年就开始做投资,元禾原点2013年成立,2023年正好是元禾原点10周年。不管是大元禾系还是元禾原点,生物医药一直是我们比较重要的一个领域,现在也在整个资产中占比超过50%。今年市场比较冷,很多的投资人都离开了,但是我们依然在这个市场,而且今年是应投尽投,并没有说今年市场环境不好,就不投生物医药。  


先回应一下靶点的问题。元禾原点在创新药领域投得比较早,经常有人说我们投的比较猛,曾经有第三方专门做了一张我们投的靶点图。今天来讨论靶点卷不卷,我觉得是对过去已经投下去的靶点做一个回顾和分析,当下是需要解决和消化一些国内靶点同质化的问题。但是在全球范围,可能这也不是一个问题,更重要的是怎么从现在开始面向未来去布局,突破空间从长期来看需要基础科学的进步+开放创新的生态;短期来看,立项之初一定要有坚实的科学逻辑和商业逻辑的基础。不一定要一味追求全球新的靶点,FDA获批的新分子实体只占少部分,新靶点比例就更少了。任何基于临床需求的不管是基于生物学机制研究的新靶点,还是基于已成药靶点的新化合物、新剂型、新modality都是有价值的。  


关于AI,我觉得AI和新药融合也好,或者说相互嫁接,这个不能忽视,生物医药一定会引入AI,虽然当前AI只是在药物发现上注重于效率提升,对后期的实验及临床验证帮助不大。毕竟新药研发是涉及几十个学科,指望AI一下子给出一个药是不现实的。但是AI确实现在在新药研发的各个环节都在努力,未来AI不会取代新药研发科学家,但会AI的科学家更有可能会胜出。   


黄宁:AI这个技术都要拥抱,不能没有,但是不等于现在都要用AI强行加上去,对吗?    


杨艾瑛:对,因为新药研发太复杂了。这些年AI还是更多在从某一个环节去做,但是整体对新药研发的加速,最终还需要用实力交付答案,整体提高新药研发效率。   


黄宁:谢谢杨总。无论从投资人的角度还是创业者的角度看AI,其实底层逻辑都是一样的,不能因为AI而AI。下面请喜鹊的张总讲一讲他的看法。喜鹊医药有非常成功的管线,二期临床、三期临床目前也都在顺利推进中。    


AI如何在生物制药中发挥作用 


张倩:非常感谢黄总,也要感谢一下投中,在昨天的晚宴上,投中的晓磊总讲到,17年来投中的会第一次放在广州,所以还要非常感谢开发区基金,能够把投中的会落在广州,这非常不容易。另外晓磊总也讲到,他很奇怪为什么中国头部GP的总部没有一家在广州,其实这个问题也很值得我们思考。从企业的角度来讲,我们也觉得很难,一直说广州是创投的沙漠,找钱真得是很难很难,所以非常感谢开发区基金搭的这个台,给我们这个机会来进行分享。 


简单的介绍一下喜鹊医药,我们扎根在广州,在2011年成立,到今年已经是第12年了。我们聚焦的是中枢神经系统疾病,刚才陈功教授已经把中枢神经系统疾病给大家做了一个科普。因为前两年我们在融资的时候,很多投资人都不知道CNS是做什么的。这两年,CNS也慢慢被大家尤其是投资人了解,但大家还是非常畏惧,觉得这个领域的难度非常高、风险非常大。 


喜鹊在这个领域深耕12年,正是源于我们的创始人王玉强教授。他在1983年就去到美国,在MD安德森癌症中心和耶鲁大学进行药物化学的研究,也曾经参与了多间Biotech的创立,有一些公司已经在纳斯达克上市或者被并购。2003年,他有一款治疗AD的药物美金刚上市,现在也是这个领域的金标准,这款药物的销售峰值达到30亿美金。王教授在2005年回到中国,出任暨南大学药学院首任院长,之后也把研发思路进行了调整。  


回应一下靶点的问题。因为暨南大学药学院的班底是天然产物,已经在姚新生院士的领导下积累了十几万甚至现在有几十万的天然分子的数据库。王教授就在这个基础上,对现代的药化和天然且有效的成药性产物进行了很好的结合。我们现在的定位是中药原性的小分子化学创新药,现在所有的品种都是1.1类的化学创新药。至今为止,我们已经取得7张二期临床批件,有三个项目完成二期临床,还有两个二期临床正在推进中,现在三期临床也正在启动。在国内CNS领域,应该是管线最丰富和进展最快的项目。预计未来两年内,我们会有首款药物上市,而CNS领域有巨大且未被满足的临床需求。刚才陈功教授也讲,像卒中,也就是我们常说的中风或者脑梗,包括阿尔茨海默、帕金森,以及近几年被大家热知的渐冻症,这些疾病有巨大的临床市场未被满足,主要是它的治病机理非常复杂,现代科学对于治病机理的研究和认知还非常有限。在这个领域,我们对治病机理的研究目前只掌握了10%,就是我们讲的所谓靶点,也是因为对这个疾病的认知还不充分。 


我同时再回应一下AI的问题。在来这里之前,我们正在接待珠海一个做药物AI的公司,同时也很乐于去跟他们合作。在未来的研发中,无论是在剂量、剂型,包括适应症的选择上,会采用AI的手段提高我们的效率。但是回归到底层逻辑,AI只能是在人类现有知识的基础上,能够快速学习并通过算法开发推出新的东西。对人类未知的领域,它很难去开拓或者引领,不过应用是一定要应用的。作为我们这样的公司,要去采用AI的方式不断提升研发效率,但是AI能够帮我们解决核心技术吗?现在可能还是需要科学家在这个领域研究和积累。 


黄宁:谢谢张总。我们对于AI的理解,可能不仅仅是一个靶点的问题,而是在整个制药创新药的过程中要找到应用的机会,刚好今天投中请来的嘉宾非常有代表性,一个是CGT的企业,一个是小分子的平台,一个是做抗体的,把生物药具有代表性、领先性的企业都请来了。先请文军总介绍一下自己。   


张文军:我简单介绍一下我们公司和个人,我是张文军,2016年从美国回来在广州开发区创办了爱思迈,一家专注于做肿瘤免疫药物开发方向的公司,我们主要是做双特异性抗体或者是多特异性抗体药物。  


我简单谈一下我个人的看法,靶点肯定是卷,我在美国的时候做了两年的functionalgenomics,该工作的目的就是找一些可能成为靶点的基因,对当时的我来讲这是一个很纠结的问题,因为人的全部基因只有3万个左右,3万个都能作为靶点吗?肯定不可能。只能选一些与疾病有关的,或者是在肿瘤和正常组织之间有不同表达水平的基因来做为靶点。  


所以这个靶点的局限性带来的卷是无法回避的现实,不卷不行。这是第一点,可以成药的靶点不多,一共只有1000多个。既然靶点少,在确定靶点以后,可以用很多不同的技术、不同的途径来针对这个靶点开发药物,继而达到一个完整的治疗这个疾病的目标。


像HER2,像PD-1这种靶点,不说百年一遇,至少是几十年一遇。靶点开发基本不可能今天找一个新靶点,明天再找一个新靶点。像国际上的大公司,针对一个靶点会开发很多东西,举个简单的例子,比如现在的淋巴瘤或者是白血病,CD19、CD20就是比较普遍,也是比较经典的靶点。这些靶点其实也有小分子,也有抗体,也有细胞治疗,有可能以后也会开发siRNA这些东西来治疗这些疾病。你可以通过不同的技术手段不同的途径开发一些更有效的药,比方说我们开发的双抗药物,肯定是比单抗药要更有效率,当然它也存在一些其他的难处。 


我觉得除了找新靶点以外,我们也可以针对同一个靶点采用不同的技术,不同的平台来开发药物,第一要针对疾病,第二要针对这个未被满足的临床需求。未被满足的临床需求是什么意思?针对一个病的药有很多种,比方说乳腺癌,现在DS8201是比较火的,在这之前已经有很多的药治疗这个病,但是效果不佳,DS8201的出现取代了之前的这些药。我们的临床需求除了疗效以外,还有一个重点就是病人能不能用得起。有些药的价格动不动就是上百万,有几个人能用得起?我们在开发的时候,要考虑开发一些疗效好但成本低的药,这样的药也更有利于进入各个国家的医保。现在药在美国的定价是比较高的,但是从其他的国家来看,包括欧洲,包括中东,包括东亚的日本、韩国等——这些国家的医保都是政府在负担,负担很重,所以他们都希望要高效低价的药,这个也是我们研究的方向。 


讲到AI,AI已经不算新的技术了,在其他领域用的非常多,在制药等医疗领域应用的也慢慢多了,这是一个从浅入深的过程。比方说现在靶点的筛选可以用AI,更多的可能是分子设计,小分子这一块可能会获益多一点。像大分子,细胞治疗这些目前从AI上获益比较少,因为蛋白质毕竟结构比较复杂,虽然现在有AlphaFold的这些东西来弄,但我觉得还不那么完美,细胞治疗就更复杂一些。 


我们要拥抱AI,要适应时代的发展,但我们也不能完全依赖于AI。科学家有几十年的经验,这也是非常重要的,我们研发的每一个环节要把AI和科学家的知识、经验结合起来,使开发的过程越快越有效果。   


回爱民:AI是一个工具,要考虑该怎么用才好。另外,在不同的技术领域AI的应用是不一样的,小分子,抗体我们也做过,如果说对于小分子,对于抗体抗体药物的研发,AI是一个可选项的话,那如果做mRNA的肿瘤疫苗,尤其是肿瘤新抗原疫苗,AI可能就变成一个必选项,为什么?我们人类有庞大的基因组,一个肿瘤有数不清的基因突变,你把这个肿瘤标本取下来了,它的基因突变数百个,用人工去筛选最特异的,免疫性最强的突变去做抗原是不可能的,只有借助AI。 


AI也是人把知识输进去,比如这些肿瘤性抗原,最后起主导作用的还是人,而不是AI,从这个角度来看,AI在医药方面的应用就是如何用好它,对小分子,抗体是个可选项,但对于mRNA肿瘤新抗原疫苗研发,它是必选项。     


黄宁:谢谢回总。全球在药物AI的应用上,主要的玩家是IT巨头,AI的药物初创企业和一些大的药厂。药物AI只是其中的一个手段,像杨总讲的,不能拒绝它,同时也不能完全依赖它。 


从投资的角度看一些AI的创新药企,我看到碳硅有很多不一样的特点,特别是碳硅做的生成式AI,请邓总把创新的点讲一讲。   


邓亚峰:谢谢黄总的介绍,听了大家的观点收获很多。首先,我想强调,AI在生命科学领域的真正落地是从2021年AlphaFold2才开始的,之后逐渐出现了生成式人工智能和预训练大模型。大家经常质疑AI设计的分子有没有被批准上市,但实际上,今天临床的分子,都是七八年前的人工智能设计的,那时候的AI还处于一个相对早期的状态。在新一代人工智能的潮流里面,我们内部看到了很多全新的可能性。专家设计其实是有自己的盲点的。比如我们内部专家针对一个分子做结构优化,他想了几天后想到50多个分子,这50多个分子我们通过分析发现只有五个相似的结构,同质化很高。而我们通过AI生成近百万个分子,再通过AI从中选择出符合专家要求的好分子100个左右,这100个分子我们最忠只需要合成五个,就找到了一个非常好的新结构,具有新的关键相互作用,在突变型上比参考化物活性要好7倍。因此,不是要用AI代替专家,而是用好AI后,专家能够做得更好,这是一定会发生的事情。


未来一定是基于AI建模+自动化试验+专家的模式会代替掉传统上专家+实验的模式。AI最近几年的发展趋势是指数级上升的,我自己对未来AI的期待还是很高的。再讲一个大家可能没有特别关注的技术方向:DeepMind最近在研究任何分子与蛋白分子结合模式预测的模型,这其实是活性预测最核心的模型,而且,这里的蛋白是不需要结构信息的,只需要序列信息就可以。那么,如果这个模型成功的话,人体内共有3万个蛋白,真正有结构的只有几百个,传统方法只能研究这有结构的几百个蛋白,而新模型可以研究所有有序列的几万个蛋白,这不仅仅可以针对任何靶点做分子设计,还可以研究脱靶效应和中药的网络效应。所以,我个人认为AI还是非常值得期待的。


当然,最后必须强调一下,还是要尊重专家,需要AI+专家,这个非常重要。  


黄宁:谢谢邓总,确实以前的盲人摸象跟现在的按图索骥还是有很大的区别。请爱思迈的张总为大家讲讲,小分子、双抗,又有什么样的区别。 


实现有效、用得起的梦想 


张文军:现在做药是有几大类,传统的是小分子和抗体等生物制药,现在CGT是比较新的了,一个是细胞治疗,一个是基因治疗,包括mRNA等等。我的感觉,第一,要看它的疗效,有些病用基因治疗是非常好的,比如说代谢病,地中海贫血等;有些病用细胞治疗效果也非常好。但是这两个东西有一个特点,就是价格都非常贵。所以我们在开发这些药的同时,也可以考虑比方说小分子或者是抗体能不能做到同样的效果。


比如说减肥的小分子药物的效果就特别好,如果我们能够开发一些效果又好,成本又低的药,这是最理想的。再一个就是个性化治疗,中国人开发的CAR-T很难应用于外国人。所以我们在做双抗时有一些分子做出来之后,在疗效上可以达到或者超过CAR-T的疗效,而且我们的毒副作用非常低,稳定性也非常好。 


成本低,效果好是我们做药的追求。做中国人用得起的药,这也是我们的追求。虽然有些价格贵的药我们是必须要做,但是能够做出一个90%的人能都用得起的药,我觉得对整个人类文明是一个贡献。 


从以后的发展趋势来讲,小分子、抗体或者CGT都会成为一个趋势。比例来看,预计会是4:3:3的比例。小分子是四成,抗体,包括多抗以及其他蛋白药物占到三成,CGT会占到三成。以后各种疗法的结合交叉也会比较多,比如细胞治疗跟基因治疗的结合,抗体也可以跟基因治疗结合,以后的药可能是越做越复杂,效果越来越好,成本也会越来越低。 


黄宁:期待张总的抗体能够把CAR-T的100万变成十几万一个量产,感谢您的分享。下面一个问题我想请喜鹊医药的张总聊一聊,您作为一个成功的新药研发企业,这么多成功产品,您怎么看小分子抗体跟CGT未来的一些竞争或者说合作?     


张倩:非常巧,我前两周参加了南方医科大学的论坛,刚好查阅了一些数据,就是沙利文的一份报告恰恰对这个问题进行了预测,报告显示,到2030年我们刚才讲到的这几种不同的治疗方法,肯定还是化药为主导。现在化药还是占比超过57%,到2030年预计化药是占比37.3%,抗体药、基因治疗、细胞治疗等这些生物技术占到31.3%。另外大家没有谈到一个不可忽视的力量,就是中成药,中成药也将占到29.4%。其实疫情提高了国人对中药的认知,它会发展成自我保健,自我诊断,自我治疗的趋势。所以沙利文的报告预测未来可能是一个三分天下的格局,化药还占主导,因为它相对比较成熟,疗效比较明确。 


我们还是要聚焦未被满足的临床需求,这个过程儿童用药会越来越受重视。现在儿童用药剂型比较少,剂量不准确等等用法还是没有明确标准,所以儿童用药将是一个有广阔前景的市场。此外罕见病在国内也将越来越受到关注,也将不断的被纳入医保。比如说我们自己也有几个罕见病的药,知道在国内可能这个价格是很难做的,量又小,价格又很难上得去,这些品种我们都是拿了美国的临床批件,未来肯定都到国外去,尤其在美国进行授权或者是在那边进行商业化。但中国随着医保政策的变化,罕见病也逐渐被受到关注,不断纳入基本医保目录,这将是一个非常大的市场。 


另外就是肿瘤,肿瘤在未来医疗药品中占据20%,就是五分之一的比例。我们正在从事的中枢系统疾病市场确实是大,目前全球所有的疾病领域,所有的肿瘤加在一起都不及心脑血管疾病造成的死亡率高。它是至今死亡率最高的一个病,而且全球人均终生发病率是在40%,65岁以上老龄人口的发病率在70%到80%,80岁以上的老人发病率已经到达了80%或90%,致残率是70%,所以这个领域非常缺药,几乎家家户户都会因为患有中风、老年痴呆等的老人困扰到整个家庭,所以这部分慢慢的也会被得到重视和发展,谢谢。  


黄宁:请杨总从投资者的角度讲一下这三个方向目前是什么样的格局,我们投资人会怎么看这个格局?   


杨艾瑛:其实如果大家早一些开始投医疗的话,2008年左右,你要去投大分子和CGT其实没有什么标的。这十几年我觉得在大分子和CGT领域是突飞猛进,但是我也非常同意张总刚才讲的,就是小分子有它不可替代的存在,大分子有一些抗体药的价格已经比较便宜了。在CGT领域,价格是未来的挑战,但我们作为早期投资人永远是心怀梦想,就是先解决有,再解决价格,因为价格的问题它还是一个更加社会经济各方面综合的因素,但是我们先解决有的问题。有了之后我们希望在支付体系上能够有一些更加贴合实际的改革,从支付端去解决这个问题。    


黄宁:吴总也分享一下。    


吴煜:总结刚才喜鹊张总的意见。我觉得是两个,一个是空间的问题,一个是创新的问题。做小分子也好,或者做化药,追溯到15年前,我刚工作的时候,那个时候在投中看到那一代的美元基金最早投药的会发现,它投的那些药,包括今天仍然是产业内非常成功的上市公司。他们的注册地在哪里,在苏北、湖北,甚至还有在青海、西藏,今天他们仍然有很大的市场空间,这就是空间的角度。我们看到小分子药物,其实是在创新上,现在遇到的是瓶颈。而我刚才讲到的另一个词就是创新方向,以CGT为代表它其实就是一个方向,它们具备更好的创新,但是目前来说的落地还是有限的,但我们认为这不是CGT未来的可实现的价值空间,而是当前市场实现角度,还是比较让我们有纠结的地方,投资机构去看待这个问题的时候其实是一个予取予求的问题。  


如果投资方看中已市场空间就可以做空间(大的小分子品类),比如说越秀强调更多的是ESG,我们在一些单基因致病类的治疗需求,能够迅速的去决策判断基因药物是否有效的方向领域,我们会把这些当成我们在医药投资上的一个重点,以及我们抓住未来的一个走向。所以回过头来讲,投资机构去看不同阶段其实还是基于自身的定位以及他想得到的是什么。从产业的角度,我刚才讲空间的问题也好,方向的问题也好,创新的问题也好,其实产业比我们更清楚。投资还是一个资源的配置,我们如何把我们手上有限的资源配置到所倾向的方向当中去。但回过头来,不管是哪个方向,都要对这个国家和社会有益,我们对传统化药、小分子产品是不是不去进行资本支持?如果国家安全受到威胁的时候,或者我们有产业链顾虑的时候,特定环境下这类产品也会有特定需求和重要社会意义。   


黄宁:谢谢吴总,投资人还是心怀梦想,利用最先进的技术去投一些未来的认知。吕总,您也来简单讲讲,您的企业可以说是一个很典型的CTG创业成功生物药企代表了。   


吕璐璐:我是一个坚定的CTG的相信者和践行者。我做药也20多年了,从医生开始,从时间维度去看,30年前没有抗体药,第一个抗体药的出现,也就是三十几年的时间。那个时候就是小分子,100%都是,但没有人想到过第一个抗体药出来二三十年的时间蒸蒸日上,已经占了半壁山。如果从今天看未来的十年,CGT领域一定是成长性最好的一个制药的领域。 


黄宁:让更多的人战胜白血病,能够过上非常有质量的生活,由衷地祝愿合源发展得越来越好,为更多的患者带去生存的希望。接下来请刘总简单讲两句。    


刘缨:我觉得大家都讲得很好,我很同意前面几位的意见,不管你是小分子、大分子,不管你是任何药,你要解决临床的问题。先解决临床的问题才会有空间,我非常同意李总的意见。治疗费用这个问题我们有很多的办法去解决,而且中国30%的人口占到70%医保费用的时候,这部分人的高端医疗还是有市场的,有价值的。我们软银中国资本也是在医疗健康领域坚持不断地投、不断摸索与复盘,在生物医药这一块到最后还是要看市场的应用和疗效。  


回爱民:首先我非常同意大家的意见,我觉得小分子,抗体、生物药都非常重要,甚至化疗药也很重要,传统的化疗药目前在我们的肺癌、胃癌、淋巴瘤、胰腺癌还在广泛应用。我想说的一个观点是什么呢?以肿瘤为例,我们实际上强调的是综合治疗。不要说什么新的技术出来了我们就把肿瘤治愈了,短时间内治愈不了。我们能够做的就是让病人活得时间更长一些。就像高血压、心脏病哪个病我们都治愈不了,只是改善症状,延长生命。肿瘤治疗就是如何让病人活得时间更长。实际上我们是综合治疗,手术、放疗、药物治疗,药物治疗不是单一的治疗,都要做联合用药。我做过小分子药,做过抗体,做过mRNA的产品,如果能解决同样的问题,方法越简单越好,这是一个重要的铁律。但是没有一种方法能解决所有的问题,所以我们要综合治疗,mRNA为我们的综合治疗提供了一个新的手段。


我觉得我们看问题要有一个动态的眼光来看,过去没有抗体,那就是化药的市场,抗体出来了,他要分享一部分市场。谁能想到mRNA新冠疫苗在2021年、2022年有四百亿美金的销售额,没有这些新的疗法出现就没有这个市场。所以我们要动态的看。另外还有一个问题,如果说制药市场小分子三分之一,抗体三分之一,其他生物药三分之一,我们还要想到,我们有多少家小分子的药企在分享这些三分之一,多少个抗体的药企在分享这个三分之一,多少个其他生物制药公司在分享另外的三分之一。mRNA新冠市场一下子就六七百亿,主要只有这两个公司在分享。好,我就说这么多。  


黄宁:谢谢回总。最后我也站在投资机构的角度分享一下我的想法,今天投中给了我们一个舞台讲AI和生物技术,作为投资人,我们还是要怀抱美好的愿望,目前世界上依然有很多疾病是无药可治的,一些特异性的肿瘤,一些自身免疫性的疾病,未来,这些疾病获得治愈的可能性也许就在于“AI+生物技术”的突破。AI带给了我们一个机会来推动新药的发展,如果哪一天我们能够把国内这些大药厂的失败研发数据投入到AI上,那随之而来的价值就大了。就目前而言,我们学的都是成功的例子,但更有研究和应用价值的数据往往是各企业内部的商业秘密,外部是拿不到的。AI如果只学好的、看不到坏的,是无法成为真正有价值的AI。随着产业逐渐发展、进步、成熟,我们还是充满信心,这一天一定会到来。

 
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